소식

Aug 01, 2023

화학적으로 프로그래밍된 STING

Nature Communications 14권, 기사 번호: 4584(2023) 이 기사 인용 1786 액세스 11 Altmetric Metrics 세부 정보 종종 면역을 억제하는 종양 미세 환경(TME)이 면역을 방해할 수 있습니다.

Nature Communications 14권, 기사 번호: 4584(2023) 이 기사 인용

1786 액세스

11 알트메트릭

측정항목 세부정보

종종 면역을 억제하는 종양 미세환경(TME)은 면역 회피와 체크포인트 차단 요법에 대한 반응을 방해할 수 있습니다. STING 경로의 약리학적 활성화는 면역학적으로 뜨거운 TME를 생성하지만, 전신 전달은 바람직하지 않은 표적 외 염증 반응을 초래할 수 있습니다. 여기에서 우리는 정맥 투여를 위해 리포솜 소포에 안정적으로 통합되는 비뉴클레오티드 STING 작용제 MSA-2의 구조를 기반으로 에스테라제 활성화 가능한 프로드러그의 작은 패널을 생성합니다. 리포솜(SAProsome)을 통해 전달되는 전구 약물의 약동학적 특성과 면역 자극 능력은 유리 약물 형태에 비해 향상됩니다. 동계 마우스 종양 모델에서 다양한 전구약물을 통합한 SAProsome 사이에서 효능 스크리닝을 수행함으로써 우리는 우수한 치료 성능이 원하는 종양 및 림프구 구획으로의 전달 개선에 달려 있음을 발견했습니다. 최고의 후보인 SAProsome-3는 염증성 사이토카인의 분비를 고도로 자극하고 종양을 죽이는 면역 환경을 조성합니다. 특히, 유방암 또는 흑색종 마우스 모델에 적용 시, SAProsome-3는 확립된 종양의 지속적인 완화와 수술 후 종양 없는 생존을 유도하는 동시에 심각한 전신 독성 없이 전이 부담을 줄입니다. 요약하자면, 우리의 연구는 더 나은 표적화되고 더 효율적이며 안전한 STING 작용제 치료법에 대한 원리 증명을 확립했습니다.

면역관문차단(ICB) 억제제(예: 항PD-1/PD-L1 및 항CTLA-4 항체)를 사용하는 암 면역요법은 다양한 암 유형에서 지속적이고 장기적인 치료 반응을 보이며 놀라운 임상적 성공을 거두었습니다1. 그러나 소수의 환자들만이 이 치료법으로 혜택을 볼 수 있습니다2. 접근할 수 없는 많은 종양은 면역학적으로 차갑고, 종양 침윤 림프구가 없어 면역 억제인자의 풍부한 침윤을 특징으로 하여 면역 감시에서 벗어날 수 있습니다3,4. 결과적으로, 대부분의 암은 식품의약국(FDA)5,6,7에서 승인한 ICB 항체에 대해 압도적인 새로운 불응성을 나타냅니다. 따라서 적응성 면역 반응을 직접적으로 표적으로 삼는 것 이상의 효과적인 면역치료 접근법은 많은 암 환자 집단에게 도움이 될 것으로 예상되므로 절실히 필요합니다8,9,10,11.

인터페론 유전자 자극제(STING)는 선천적 면역 경로를 조절하는 세포내 신호 전달 수용체이며 항종양 면역의 시작에 중요합니다. 2',3'-고리형 구아노신 모노포스페이트-아데노신 모노포스페이트(cGAMP)와 같은 내인성 고리형 디뉴클레오티드(CDN)를 통한 STING의 약리학적 활성화는 I형 인터페론(IFN) 및 기타 전염증성 사이토카인의 유도를 촉진합니다. 이는 수지상 세포(DC) 활성화와 종양 항원의 교차 제시를 더욱 자극하여 종양 면역 사막화를 역전시킵니다. 내인성 cGAMP15,16,17을 모방하는 CDN 파생물의 개발에 상당한 노력이 집중되어 왔습니다. 그러나 이러한 작용제의 효능은 대사 불안정성과 전신 투여 후 신체에서 빠른 제거로 인해 상당히 손상됩니다. CDN 기반 STING 작용제를 표적 세포의 세포질로 치료적으로 전달하는 것은 분자의 높은 친수성과 음전하로 인해 어렵습니다18,19. 더욱이, 정맥 주사된 소분자 STING 작용제는 통제되지 않은 전신 파종과 광범위한 염증 반응을 일으킬 수 있습니다20. 따라서 CDN 기반 STING 작용제와 관련된 현재 임상 시험은 직접적인 종양 내 주사에 초점을 맞추고 있으며, 이는 접근 가능한 고형 종양이 있는 환자에게 임상 구현을 제한합니다21,22. 그러나 정맥 전신 요법을 통한 항종양 면역의 자극은 수술로 절제할 수 없는, 특히 전이된 암 병변을 제거하는 데 주목할만한 이점을 제공합니다23. 위에서 언급한 과제로 인해 암 퇴치를 위한 면역요법 시험의 전도 및 급속한 확장을 위한 STING 활성화 시스템에 대한 연구가 촉발되었습니다. MSA-2는 최근 개발된 비뉴클레오티드 STING 활성화 작용제입니다. 이 제제는 동물 연구에서 경구 투여되었지만 경구 생체 이용률이 낮고 세포질 진입이 부적절하여 항종양 효능이 제한될 수 있습니다24. 우리는 MSA-2 분자의 카르복실 부분(10-OH)이 약물 운반체와의 호환성이 좋지 않은 이유를 설명할 수 있으며 이는 합리적인 화학적 유도체화를 통해 개선될 수 있다는 가설을 세웠습니다.